Причины возникновения
Рак крови может быть вызван мутациями ДНК, которые:
- поддерживают работу онкогенов;
- «выключают» гены-супрессоры опухолей, которые профилактируют опухолевую трансформацию клеток.
Эти генные изменения могут быть унаследованы от родителей или происходят случайно в течение жизни, если клетки организма неправильно делятся.
Распространенный тип изменения ДНК, который может привести к лейкемии, известен как «хромосомная транслокация» — обмен ДНК между хромосомами 9 и 22 («филадельфийская хромосома»). Она чаще наблюдается при другом злокачественном заболевании костного мозга и крови — миелолейкозе, но встречается и при лимфобластном лейкозе. Реже у пациентов с лейкемией обнаруживают другие изменения в хромосомах или отдельных генах.
Факторы риска
- воздействие радиации;
- курение;
- инфекция HTLV-1 — заболевание спинного мозга;
- ВЭБ-инфекция (вирус Эпштейна-Барр);
- воздействие на организм химических веществ, включая бензол;
- возраст старше 50 лет;
- мужской пол.
У детей экологические факторы риска имеют меньшее значение. Они должны воздействовать на организм в течение многих лет, прежде чем появится злокачественная опухоль.
Поэтому к основным факторам риска ОЛЛ у детей относятся:
- облучение в первые месяцы жизни;
- химиотерапия;
- лечение иммуносупрессивными (подавляющими иммунитет) препаратами, в основном после трансплантации внутренних органов.
В любом возрасте риск острого лимфобластного лейкоза выше при наследственных заболеваниях и мутациях, таких как синдромы Дауна, Ли-Фраумени, Клайнфельтера, Вискотта-Олдрича, Блума, Швахмана-Даймонда, Луи-Бара, а также при нейрофиброматозе, анемии Фанкони.
Патогенез и этиология
Патогенез ОЛЛ связан с мутацией стволовой кроветворной клетки, когда процесс ее созревания нарушается. Зато появляется способность к бесконтрольному делению. В результате продуцируется множество незрелых, некачественных иммунных клеток, которые вытесняют нормальные кроветворные.
Классификация заболевания
По происхождению
Выделяют ОЛЛ из В-клеток и Т-клеток предшественников.
В свою очередь, ОЛЛ из В-клеток делится на цитогенетические подгруппы в зависимости от выявленных мутаций. Их количество периодически пополняется новыми подгруппами, так как ученые обнаруживают все больше мутаций, которые вызывают лейкемию.
Лейкоз из Т-клеток развивается в более позднем возрасте, протекает тяжелее, часто воздействует на тимус — вилочковую железу (это важный орган иммунной системы), вызывает проблемы с дыханием и поражает центральную нервную систему даже на ранних стадиях болезни.
По стадиям
Заболевание не классифицируют по стадиям.
Из старой литературы можно узнать, что лейкоз протекает в четыре стадии: начальная, разгара, ремиссия и терминальная фаза. Иногда также добавляют рецидив. На практике эти классификации не используют. Однако такие понятия, как ремиссия и рецидив — важные события, которые определяют тактику лечения пациента.
Таким образом, лейкоз нельзя обнаружить ни на первой стадии, ни на последней.
Вот что означают основные понятия, которые иногда преподносят как стадии:
- Полная клинико-гематологическая ремиссия — в костном мозге менее 5% бластных клеток, остальные ростки кроветворения в норме, симптомов заболевания нет.
- Молекулярная ремиссия — в костном мозге нет даже молекулярных маркеров лейкоза. А если они есть, то констатируют минимальную остаточную болезнь.
Рецидив — повторное выявление бластных клеток после периода ремиссии.
Варианты рецидива:
- костномозговой — более 25% лимфобластов в костном мозге при отсутствии злокачественных клеток в центральной нервной системе;
- нейрорецидив — обнаружены лимфобласты в ликворе (спинномозговой жидкости) после их отсутствия;
- тестикулярный — увеличение яичка;
- комбинированный — сочетание двух или трех локализаций рецидива, при этом в костном мозге снижается количество лимфобластов с 25% до 5%;
- молекулярный — появление молекулярных маркеров лейкоза.
По длительности ремиссии рецидив бывает:
- сверхранний — до 6 месяцев;
- ранний — до полутора лет;
- поздний — свыше полутора лет.
Это все важные критерии, от которых зависит прогноз и последующая лечебная тактика.
Код по МКБ-10
Код заболевания — C91.
Симптомы ОЛЛ
По мере прогрессирования болезни присоединяются симптомы интоксикации: лихорадка, потливость, потеря веса.
В зависимости от того, куда распространились патологические клетки, могут появляться и другие симптомы у взрослых и детей: вздутие живота, увеличение печени, селезенки, лимфоузлов, болевые ощущения в костях и суставах, затрудненное дыхание из-за увеличения тимуса или скопления жидкости в грудной полости.
Возможные последствия
Болезнь начинается в костном мозге, но затем выходит за его пределы, поражает другие органы: селезенку, печень, лимфоузлы, тимус, мозг, кожу. В крови снижается количество всех клеток крови, поэтому у пациентов развивается тяжелая анемия, дефицит клеточного иммунитета и плохо сворачивается кровь, из-за чего возникают кровотечения.
Следствие нелеченного острого лимфолейкоза — смерть, которая наступает в течение нескольких месяцев после установления диагноза.
Диагностика
Основной метод подтверждения и уточнения диагноза — аспирация и биопсия костного мозга, которые обычно проводят одновременно. Полученный биоматериал исследуют под микроскопом, подсчитывая долю патологических клеток.
Также врачи назначают цитохимическое исследование. Оно позволяет провести дифференциальную диагностику с другими типами лейкоза.
Для определения подтипа лейкоза применяют иммунофенотипирование, цитогенетическое исследование, FISH или ПЦР.
Уточняющие методы исследования:
- биопсия лимфоузла;
- люмбальная пункция — забор образца спинномозговой жидкости;
- КТ, МРТ, рентгенография, УЗИ, ПЭТ/КТ.
Большинство тестов направлены на определение группы риска, которая влияет на лечебную тактику.
Лечение
Химиотерапия
Химиотерапия — основная методика лечения. В первый месяц она наиболее интенсивная. За этот срок обычно удается добиться ремиссии. Затем следует несколько месяцев консолидации (закрепление эффекта терапии) и до двух лет поддерживающего лечения.
Схемы могут быть разными. Используют около десятка препаратов: не все одновременно, а некоторые из них в различных комбинациях. Обычно применяют три препарата, а у пациентов высокого риска добавляют четвертый.
Часто при ОЛЛ поражается центральная нервная система. Поэтому многим пациентам с этим заболеванием нужна интратекальная химиотерапия, при которой препараты вводят в спинномозговую жидкость.
Для этой цели проводят спинномозговую пункцию. Это болезненная процедура. Поэтому если лекарства нужно вводить часто, пациенту устанавливают резервуар Оммайя. Он размещается под кожей головы и через крошечное отверстие в черепе сообщается с желудочковой системой мозга. В дальнейшем можно делать безболезненные инъекции в этот резервуар, прокалывая только кожу, а также брать спинномозговую жидкость на анализ.
Как правило, для интратекальной терапии используют только метотрексат, но при высоком риске добавляют гидрокортизон и цитарабин.
Таргетная терапия
У 25% взрослых пациентов с острым лимфолейкозом у клеток есть «филадельфийская хромосома». Из-за этого образуется новый ген — BCR-ABL, который отвечает за продукцию аномального белка, что стимулирует прогрессирование онкозаболевания.
Для подавления этого белка проводят таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназы. Это может быть один из пяти препаратов: иматиниб (применяется чаще других), дазатиниб, нилотиниб, понатиниб или босутиниб.
Лучевая терапия
Раньше радиотерапию часто использовали для облучения мозга у пациентов высокого риска и при большом количестве лейкозных клеток в спинномозговой жидкости.
Но сегодня этого метода стараются избегать. Выяснилось, что более высокие дозировки химиопрепаратов не менее эффективны. В то же время лучевая терапия сильно вредит развивающемуся мозгу, и чем младше пациент, тем больше ущерб. Облучение не только замедляет развитие мозга, но и повышает риск вторичных опухолей.
Другие области применения лучевой терапии:
- подавление опухолевых очагов в костях и яичках;
- облучение всего тела перед трансплантацией стволовых клеток;
- устранение обструкции дыхательных путей (радиация уменьшает опухоль, которая давит на трахею).
Но даже в этих ситуациях лучевую терапию применяют редко. В основном ее проводят при неэффективности химиотерапии, если нужно уменьшить отдельные опухолевые очаги.
Хирургическое лечение
Острый лимфобластный лейкоз — это не классическая опухоль. Это скопление злокачественных клеток, которые распространились в организме, вытеснили нормальный костный мозг и проникли в другие органы. Поэтому классическое хирургическое лечение по удалению опухоли не применяют.
Но все же операции пациентам с острым лейкозом делают. Это может быть хирургическое вмешательство по установке резервуара Оммайя для интратекальной химиотерапии, операция по удалению лимфоузла (эксцизионная биопсия) для оценки распространенности рака крови.
Также операции делают при осложнениях. Например, пациенту может потребоваться вмешательство по удалению опухоли, которая сдавливает трахею и вызывает дыхательную недостаточность.
Иммунная терапия
При остром лимфолейкозе иммунотерапию проводят моноклональными антителами, которые распознают мишени и вызывают прицельный ответ организма. Также они сами по себе оказывают цитотоксическое (повреждающее) действие на раковые клетки.
При остром лимфолейкозе антитела связаны с белками CD19 и CD3. Обычно пациентам с ОЛЛ назначают блинатумомаб.
Препарат применяют при B-клеточном лейкозе как терапию второй линии, при подготовке к трансплантации стволовых клеток (СК), в сочетании с высокодозной химиотерапией. Это эффективный препарат, хотя и неудобный в применении, ведь его непрерывное круглосуточное внутривенное введение приходится проводить в течение четырех недель. Затем делают перерыв на 2 недели, после чего инфузию можно повторить.
В западных странах также используют инотузумаб озогамицин (торговое название — «Беспонса»). Это антитело доставляет химиопрепарат прямо к раковым клеткам за счет способности избирательно связываться с белком CD22.
Этот вид иммунотерапии используют у пациентов, которые больше не получают пользы от химиотерапии.
Препарат вводят внутривенно один раз в неделю. Всего требуется 3–4 инфузии на один цикл. Если лечение эффективно, то после перерыва можно провести еще несколько циклов терапии.
В западной медицине также применяют CAR Т-клеточную терапию. Ее нет в отечественных клинических рекомендациях. Это дорогостоящая, высокотехнологичная процедура, которую проводят лишь в специализированных клиниках.
Препарат тисагенлеклейсель («Кимрия») применяют для CAR Т-клеточной терапии, нацеленной на белок CD19. Врачи проводят лейкаферез: пропускают кровь через аппарат, который отбирает иммунные клетки. Их замораживают и отправляют в лабораторию. Там клетки модифицируют и размножают. Процесс занимает несколько недель. Затем измененные клетки возвращают в организм. После внутривенного введения они атакуют опухолевые.
Обычно CAR Т-клеточная терапия позволяет перевести заболевание в состояние ремиссии. Она эффективна даже при агрессивных, устойчивых (резистентных) к стандартной терапии лейкозах.
Трансплантация стволовых клеток
Пересадка СК — вариант консолидации при тяжелых формах лейкоза. При среднем риске эта процедура не нужна, потому что таких пациентов, особенно детей, обычно удается вылечить с помощью химиотерапии.
Суть метода лечения:
- Используют высокие дозы химиопрепаратов, иногда в сочетании с облучением всего тела или центральной нервной системы, чтобы уничтожить все злокачественные клетки в организме.
- Проводят пересадку СК от донора.
- Несколько недель пациент проводит в стерильном боксе, ожидая, пока восстановится его костный мозг, снова заработает система кроветворения и иммунитет. Он получает антибиотики и противовирусные средства, чтобы избежать активизации хронических инфекций.
Хотя процедура сложная и небезопасная, она позволяет вылечить даже тяжелые формы заболевания. Донорский костный мозг или СК периферической крови пересаживают уже в «чистый» организм, в котором уничтожены все раковые клетки.
После того как биоматериал приживется, иммунная система обновляется и уничтожает все оставшиеся в организме раковые клетки, если они сохранились после высокодозной химиотерапии.
Прогноз выживаемости
С помощью химиотерапии в первый месяц ремиссии достигают 95% детей и 80% взрослых. После двух лет лечения болезнь обычно удается вылечить.
Примерно у 30% детей и 50% взрослых патология возвращается. Ее можно лечить повторно, но шансы избавиться от заболевания полностью значительно снижаются. Большая часть рецидивов случается в течение пяти лет после первичного лечения. Если этот срок прошел, а лейкоз не вернулся, риск его повторения в более отдаленные сроки ничтожно мал. Очень поздние рецидивы для этой болезни нехарактерны.
