Нейроэндокринные опухоли

Группа этих опухолей достаточно большая, но все они объединены способностью вырабатывать гормоны и другие биологически активные вещества. Клиническая картина зависит от типа новообразования, его локализации и секреторной активности. Лечение проводят консервативными и хирургическими методами.

Общие сведения

Нейроэндокринные клетки обладают свойствами нервных и эндокринных клеток одновременно. Это выражается в секреции некоторых биологически активных веществ и влиянии на работу других тканей организма. Расположены они преимущественно в легких и органах желудочно-кишечного тракта. 

Нейроэндокринные клетки могут иметь разное строение и функции, поэтому новообразования, которые из них развиваются, также обладают значительной разнородностью. Они отличаются друг от друга степенью злокачественности, секреторной активностью, скоростью роста, реакцией на лечение. НЭО имеют ряд особенностей:

• медленный рост, из-за чего болезни нередко поздно диагностируют;
• многообразие клинической картины, связанное с влиянием гормонов на различные органы;
• неспецифичность симптоматики или способность НЭО маскироваться под другие заболевания. 

Одни опухоли способны выделять биологически активные вещества, что приводит к появлению тех или иных клинических симптомов. Другие новообразования не обладают способностью к секреции, поэтому их называют нефункционирующими.

Распространенность

Нейроэндокринные опухоли — это достаточно редкая патология, в онкологии они встречаются лишь в 1-2% случаев. У женщин заболевание развивается несколько чаще, чем у мужчин. Средний возраст пациентов составляет 40-50 лет.

Причины возникновения

Точная причина возникновения нейроэндокринных опухолей неизвестна. Онкологи выделяют несколько факторов риска, которые могут провоцировать развитие НЭО:

• наличие у человека генетически обусловленных синдромов: множественная эндокринная неоплазия (МЭН) двух типов, синдром Гиппеля-Линдау, нейрофиброматоз первого типа, туберозный склероз;
• хроническое воспаление в местах локализации нейроэндокринных клеток: бронхит, астма, ХОБЛ, язвенный колит, атрофический гастрит;
• длительный прием некоторых лекарств, например, ингибиторов протонной помпы (омепразол).

Симптомы

Многообразие клинической картины НЭО обусловлено наличием разных типов нейроэндокринных клеток, их расположением в организме и способностью к выделению гормонов. Все симптомы разделяют на три группы:

• Общие, или неспецифические. К ним относят патологическую слабость и утомляемость, ухудшение аппетита и потерю массы тела, повышение температуры тела, потливость.
• Местные, обусловленные расположением опухолевого очага. Если новообразование расположено в легких, у человека возникают кашель, кровохаркание, боли в груди. Поражение желудка сопровождается такими симптомами, как тошнота и рвота, боли в верхней части живота. Если очаг расположен в кишечнике, появляются нелокализованные боли в животе, нарушение стула в виде запоров или диареи. Поражение поджелудочной железы приводит к развитию желтухи, признаков панкреатита и сахарного диабета.
• Симптомы, связанные с гормональной активностью опухоли. Имеют специфический для каждого типа НЭО характер, составляя различные синдромы. 

Возникновение новообразования, продуцирующего серотонин, приводит к развитию карциноидного синдрома. Для него характерны такие симптомы, как периодически возникающее чувство жара (приливы), расстройство стула по типу диареи, одышка из-за сужения бронхов, поражение клапанов сердца с формированием порока. 

Карциноидный синдром характерен прежде всего для новообразований, локализованных в органах желудочно-кишечного тракта. Протекает это состояние в виде приступов, которые провоцируются употреблением алкоголя или продуктов с высоким содержанием аминокислоты тирамина (бананы, орехи, шоколад). Приступ характеризуется внезапным обильным потоотделением, покраснением лица и верхней половины туловища, слезотечением. У женщин после 40 лет такое состояние нередко расценивают как типичный признак климакса, что приводит к поздней диагностике онкопатологии. 

Опухоли, вырабатывающие соматостатин, сопровождаются развитием сахарного диабета, способствуют образованию желчных камней и выделению большого количества жира с калом. Синдром Золлингера-Эллисона служит проявлением гастриномы. Для заболевания характерны боли в животе по типу язвенных, тошнота, расстройство стула. 

Опухоль поджелудочной железы или других участков ЖКТ, где образуется инсулин, приводит к развитию симптомов гипогликемии: слабость, потливость, спутанность сознания, судороги. Возникновение опухоли из клеток, вырабатывающих глюкагон, приводит к появлению симптомов сахарного диабета, снижению массы тела. ВИПома (опухоль из клеток, вырабатывающих вазоинтестинальный пептид), сопровождается диареей, снижением уровня калия в крови и соляной кислоты в желудочном соке. 

Рак из клеток Меркеля встречается очень редко, однако обладает высоким уровнем агрессивности. Внешне он проявляет себя как узелки на коже синюшного или багрового цвета, склонен к раннему метастазированию.

Патогенез

Нейроэндокринные клетки — самая древняя часть эндокринной системы. Иначе их еще называют APUD-клетки, или апудоциты. Они способны воспринимать изменения окружающей среды подобно нейронам, а также выделять биологически активные вещества, как железы внутренней секреции. Апудоциты рассеяны по всему организму и в норме участвуют в регуляции работы различных органов — это имеет важное значение для понимания патогенеза НЭО

Под влиянием различных причин (которые нередко остаются неустановленными) в апудоцитах происходит внезапный генетический сбой. Он стимулирует неконтролируемое деление клеток, что приводит к быстрому опухолевому росту. К патологическим процессам, лежащим в основе формирования НЭО, также относят нарушение апоптоза — программируемой клеточной смерти, которая в норме обеспечивает самоуничтожение мутировавших клеток. 

На фоне усиленного размножения происходит и повышение гормональной активности апудоцитов. Это ведет к развитию гормонального дисбаланса, возникновению различных эндокринных синдромов.

Классификация нейроэндокринного рака

Классификация нейроэндокринных опухолей включает несколько критериев и применяется для правильной формулировки диагноза, обеспечения преемственности медицинской информации. 

По особенностям развития нейроэндокринных клеток в эмбриональном периоде:

• образования верхнего отдела эмбриональной кишки — легкие, желудок, пищевод, двенадцатиперстная кишка;
• образования среднего отдела первичной кишки — тонкая кишка, червеобразный отросток (аппендикс);
• образования нижнего отдела первичной кишки — ободочная и прямая кишки. 

По способности выделять биологически активные вещества:

• функциональные, выделяющие гормоны;
• нефункционирующие.

По месту нахождения первичного очага:

• вилочковая железа;
• легкие;
• пищевод;
• желудок;
• поджелудочная железа;
• надпочечники;
• тонкая кишка;
• толстая кишка;
• клетки Меркеля в коже;
• множественная эндокринная неоплазия;
• НЭО без выявленного первичного очага. 

Для классификации по степени дифференцировки раковых клеток применяют два критерия: количество митозов (быстрое деление клетки) и индекс Ki-67 (скорость роста и деления клеток). С учетом этих показателей выделяют следующие варианты:

• G1, высокодифференцированные опухоли — количество митозов менее двух на 10 полей зрения, Ki-67 менее 3%;
• G2, опухоли с умеренной дифференцировкой — количество митозов до 20 на 10 полей зрения, Ki-67 до 20%;
• G3, опухоли с низкой дифференцировкой — количество митозов более 20 на 10 полей зрения, Ki-67 более 20%;
• новообразования предопухолевого характера, с начальными гиперпластическими изменениями;
• смешанная аденонейроэндокринная карцинома (MANEC). 

По выделяемому гормону:

• соматостатин;
• серотонин;
• гастрин;
• глюкагон;
• инсулин;
• адренокортикотропный гормон (АКТГ);
• вазоинтестинальный пептид.

Осложнения НЭО

Осложнения нейроэндокринных опухолей обусловлены их прямым токсическим действием, механическим повреждением тканей, а также влиянием продуцируемых гормонов. Наблюдаются следующие неблагоприятные последствия:

• различные эндокринные расстройства: сахарный диабет, гипогликемия;
• карциноидное поражение клапанов сердца с формированием порока;
• карциноидный криз на фоне проведения анестезии и хирургического вмешательства;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• непроходимость кишечника;
• сдавление жизненно важных органов;
• метастазирование с появлением вторичных опухолевых очагов в различных органах.

Диагностика

Диагностика нейроэндокринных опухолей представляет определенные трудности, это связано с разнообразием клинической картины, маскировкой под другие заболевания. Человек с симптомами НЭО может оказаться на приеме у любого специалиста: терапевт, гастроэнтеролог, пульмонолог, эндокринолог. Врач определяет характер жалоб на здоровье, затем собирает анамнез, который включает сведения о бытовых условиях, профессиональной деятельности, состоянии здоровья. При осмотре доктор выявляет признаки, характерные для того или иного типа НЭО. 

Лабораторная диагностика включает такие исследования, как:

• общеклинические анализы крови и мочи;
• определение онкомаркера НЭО — хромогранина А;
• оценка свертывающей способности крови;
• определение гормонального профиля;
• определение содержания гормонов и их метаболитов в моче;
• гистологическое исследование материала, полученного с помощью биопсии. 

Инструментальные методы диагностики помогают установить точную локализацию и распространенность новообразования:

• ультразвуковое исследование;
• компьютерная и магнитно-резонансная томография;
• эндоскопические процедуры (гастроскопия, бронхоскопия, колоноскопия), в ходе которых врач выполняет биопсию;
• сцинтиграфия;
• ПЭТ-КТ. 

Подтвердить диагноз врач может только после проведенного гистологического исследования, которое определяет морфологический тип новообразования.

Лечение нейроэндокринных опухолей

Тактика лечения зависит от степени активности НЭО, локализации и размера опухолевого очага, наличия метастазов, общего состояния здоровья пациента. Если опухоль не выделяет гормонов, растет медленно и не метастазирует, возможно динамическое наблюдение. При появлении признаков прогрессирования болезни врач переходит к тактике активного лечения. 

Хирургическое вмешательство предназначено для удаления первичного опухолевого очага и доступных метастазов. Возможны два варианта операции:

• радикальная — полное удаление новообразования;
• циторедуктивная — частичное удаление, применяют в качестве паллиативной методики при неоперабельном раке. 

Консервативные методы лечения включают химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, таргетную терапию, радионуклидную терапию. Выбор методики зависит от типа НЭО, стадии заболевания. 

Химиотерапия применяется для борьбы с активно растущими, агрессивными злокачественными опухолями. В зависимости от морфологического типа рака используют следующие схемы:

• FOLFOX — оксалиплатин с фторурацилом;
• FOLFIRI — фторурацил с иринотеканом;
• GEMOX — оксалиплатин с гемцитабином;
• XELOX — оксалиплатин с капецитабином;
• тройная схема с эпирубицином, дакарбазином, фторурацилом. 

Химиотерапевтическое лечение проводят курсами, до операции и после нее, а также в качестве паллиативного метода при нерезектабельных новообразованиях. 

Для таргетной терапии НЭО легких и органов ЖКТ используют обычно препарат эверолимус. Гормональная терапия носит симптоматический характер, предназначена для улучшения самочувствия пациента. Используют для этого синтетические аналоги соматостатина, например, октреотид. 

Лучевая терапия рекомендована, если проведение хирургического вмешательства невозможно. Использование высокодозного гамма-излучения позволяет уничтожить раковые клетки, уменьшить или полностью убрать первичный очаг и метастазы. Также лучевую терапию используют в комбинации с циторедуктивной операцией и химиотерапией. Облучение может быть проведено двумя способами:

• ДЛТ, или дистанционная лучевая терапия — пациента помещают в специальный аппарат и воздействуют на область проекции опухоли направленным гамма-лучом;
• брахитерапия, или внутренняя лучевая терапия — источник гамма-излучения помещают в непосредственной близости к опухоли.

Реабилитационный период

Нейроэндокринные опухоли оставляют определенные последствия в организме, поэтому после проведенного основного лечения человеку требуется реабилитация. Она включает следующие мероприятия:

• диета для коррекции эндокринных расстройств;
• физиотерапия;
• лечебная физкультура;
• психологическая поддержка.

Прогноз и профилактика

Прогноз для выздоровления и жизни зависит от типа нейроэндокринной опухоли, стадии, на которой было проведено лечение. В онкологии используют критерий пятилетней безрецидивной выживаемости, в среднем для НЭО этот показатель составляет около 75%. Это означает, что три четверти пациентов после радикального лечения могут прожить пять лет и более без признаков повторного заболевания. 

Наилучший прогноз наблюдается после лечения, проведенного на ранней стадии, с помощью радикальной операции. При этом около 94% пациентов могут прожить 10 лет и более. Если же лечение было начато на стадии метастазов, то уровень пятилетней выживаемости составляет около 20%. 

Первичная профилактика НЭО имеет неспецифический характер, заключается в уменьшении количества факторов риска. Человеку нужно отказаться от вредных привычек, полноценно питаться, своевременно выявлять и лечить хронические заболевания. Вторичная профилактика — это мероприятия, направленные на предупреждение рецидива болезни. Пациенты после радикального лечения состоят на диспансерном учете у онколога и должны регулярно посещать врача для прохождения обследования.